Введение. Ивермектин (ИВМ) относится к химической группе макроциклических лактонов (макролиды) и продуцируется почвенным актиномицетом Streptomyces avermitilis. ИВМ содержит не менее 80 % 22,23-дигидроавермектина В1a и не более 20 % 22,23-дигидроавермектина В1b. Это был первый антигельминтик из группы макролидов, который нашел широкое применение в ветеринарной практике в качестве эндоектоцида у сельскохозяйственных животных. ИВМ обладает широким спектром активности против паразитических нематод и членистоногих, различные его препаративные формы применяются при гельминтозах и арахноэнтомозах овец [1].Гельминтокомплекс овец Сибири характеризуется значительным разнообразием и представлен всеми основными классами возбудителей – нематотодами, трематодами и цестодами. В основном гельминтозы овец представлены кишечными и легочными стронгилятами (роды Ostertagia, Trichostrongylus, Nematodirus, Haemonchus, Protostrongylus, Dictiocaulus и др.), трихоцефалами, мониезиями (Moniezia benedeni Blan., M. expansa Blan.), дикроцелиями (Dicrocelium dendriticum Rud.) и в меньшей степени другими гельминтами. Подобный нозоологический профиль предполагает применение комплексных терапевтических средств широкого спектра действия с целью минимизации объема и кратности применения препаратов [2]. Чаще всего при терапии овец при гельминтозах применяются препараты на основе ДВ макролидов и бензимидазолов, многие из которых, ввиду их плохой растворимости, не всегда обеспечивают высокую эффективность и применяются в завышенных дозировках. Повышение растворимости может обеспечиваться путем механохимической модификации субстанций препаратов с водорастворимыми полимерами, в частности с поливинилпирролидоном (ПВП). При совместной механообработке субстанций антигельминтиков с полимерами получаются супрамолекулярные комплексы, которые значительно повышают их растворимость, биодоступность и эффективность, что дает возможность существенного снижения дозировки ДВ препаратов [3–5]. В последние годы нами разработан ряд комплексных препаратов на основе ивермектина и бензимидазолов, которые испытаны при паразитарных инвазиях овец [6, 7], но по результатам опытов трудно дифференцировать паразитоцидную активность каждого ДВ. Макролиды применяются для терапии животных при гельминтозах более 3 десятилетий и есть свидетельства снижения параразитоцидной активности и выработки устойчивости у гельминтов к этой группе препаратов [8, 9]. Цель исследования – показать перспективность использования механохимической технологии для улучшения физико-химических и биологических свойств субстанции ивермектина и оценить эффективность супрамолекулярного комплекса ИВМ с ПВП при желудочно-кишечных и легочных стронгилятозах овец.Материалы  и  методы.  При проведении исследования были использованы субстанции:  ивермектин (ИВМ) – субстанция серии 0315110205 (сод. 97,5%) производства Shandong Qilu King-Phar Pharmacutical Co. Ltd. (КНР); поливинилпирролидон (ПВП) – ФСП 42-0345-4368-03 с молекулярной массой Мw~12 кДа. Механохимическая модификация субстанции ИВМ с помощью ПВП проводилась при их весовом соотношении как 1:9 в металлическом барабане, установленном на валках лабораторной мельницы LE-101 (производство Венгрия) при модуле процесса 1:16 согласно известной технологии [6]. Полученные при этой обработке твердые дисперсии (ТД) представляли собой легкосыпучий порошок белого цвета с повышенной растворимостью, которая определялась по ранее описанной методике [10]. Образцы противопаразитарных композиций готовили в форме сухих концентратов суспензий (СКС) из ТД состава ИВМ:ПВП (1:9);  в качестве наполнителя и стабилизатора суспензии использовали натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (бланоза) из расчета 5 % к массе ТД, в дальнейшем они обозначены как ТДИП. Полученные образцы СКС представляют собой мелкодисперсные порошки белого цвета, после добавления к ним воды образуется стойкая водная суспензия, готовая к применению.Изучение паразитоцидной эффективности опытных образцов СКС при гельминтозах проводились в сентябре – октябре 2021 г. в Советском районе Алтайского края на частной отаре овец. На фоне отобранных по принципу аналогов естественно инвазированных овец, массой 40–45 кг формировались 6 опытных по 8–10 голов (56 голов) и 1 контрольная группа – 20 голов. Животные предварительно взвешивались и бирковались. Лабораторные образцы препаратов испытывались против легочных и желудочно-кишечных стронгилят. Все препараты ТДИП и исходные образцы овцам задавались перорально, в виде водных суспензий, по 0,6 мл на кг массы животного (м.ж.), в дозировках по ИВМ из расчета по 0,1; 0,2; 0,3 и 0,4 мг на кг м. ж. Исходные образцы ИВМ, не подвергавшиеся механохимической модификации, испытывались в дозировках 0,1 и 0,2 мг на кг м. ж. Оценка эффективности проводилась спустя 15 дней после дачи препаратов путем обследования опытных и контрольных групп животных. Спустя 15 дней после постановки опыта было проведено обследование животных опытных и контрольной групп методом овоскопии по Фюллеборну и ларвоскопии по Берману – Орлову с подсчетом яиц кишечных стронгилят и личинок легочных стронгилят по методике ВИГИС [11]. Пробы фекалий отбирались из прямой кишки животных.По результатам копрологических обследованиях выводились показатели зараженности: ЭИ, % – экстенсивность инвазии, доля зараженных животных; СЧ – среднее значение количества яиц или личинок в 1 грамме фекалий (я/г ф., лич/г ф.) на одно обследованное животное. Для оценки паразитоцидной активности препаратов рассчитывались показатели: ЭЭ, % – экстенсэффективность, доля освободившихся животных от паразитов по отношению к контролю (не обработанные); ИЭ,% – интенсэффективность, снижение среднего показателя числа яиц по отношению к контролю (не обработанные). Эффективность (Ef, %) рассчитывалась по среднегеометрическим значениям показателей зараженности опытных и контрольных групп животных. Для сравнения паразитоцидной эффективности композиций проводился статистический анализ данных по средним геометрическим значениям количества яиц или личинок гельминтов, использовался параметрическийt-критерий для сравнения различий между опытными и контрольной группами животных при уровне значимости P≤ 0,05. Расчеты проводили с помощью программного обеспечения SAS / Stat (версия №9 SAS, Система для Windows). Результаты и их обсуждение. Данные по изменению растворимости приведены в таблице 1.  Таблица 1Увеличение растворимости субстанции ИВМ в его ТД с ПВП ОбразецРастворимость, мг/лабсолютнаяувеличениеИвермектин (ИВМ) сер. 03151102054,0-Физическая смесь состава ИВМ:ПВП (1:9), полученная в ступке4,41,1ТД состава  ИВМ:ПВП (1:9), после 1 ч  м/о*11,93,0ТД состава  ИВМ:ПВП (1:9), после 2 ч  м/о24,86,2ТД состава  ИВМ:ПВП (1:9), после 3 ч  м/о31,67,9ТД состава  ИВМ:ПВП (1:9), после 4 ч  м/о31,98,0*м/о – механообработка.  Анализ данных таблицы 1 показывает, что наблюдается увеличение растворимости субстанции ИВМ в продуктах механообработки, причем существенного увеличения растворимости при увеличении времени механообработки больше чем на 3 часа не наблюдается. Такое увеличение растворимости должно было сказаться и на повышении паразитоцидной активности полученных образцов, как это было отмечено в обзоре [12] на множестве примеров. В частности, модифицируя субстанцию фенбендазола с помощью полимера ПВП [13] или экстраутом солодки [14], достигнуто увеличение растворимости субстанции до 24 и 27 раз соответственно. При этом получена высокая эффективность как на лабораторных моделях, так и на овцах.  Таблица 2Эффективность СМК ивермектина при желудочно-кишечных стронгилятозах овец ГруппаживотныхСМК иисходныепрепаратыДоза, мг ДВ на кг м. ж.Кол-во живот-ныхЗаражено(ЭИ),%С арифС геомчисло яиц/гфекалийЭЭ,%ИЭ,%*Эффе-ктивность(Ef), %**P-вероятностьразличийКонтрольPlacebo-2080,0130,1±39,52,01±0,12----Опытная 1ТДИПИВМ 0,11030,01,29±0,670,62±0,0662,599,969,2<0,001 85  Опытная 2 ТДИПИВМ 0,21000100100100NAОпытная 3ТДИПИВМ 0,3800100100100NAОпытная 4ТДИПИВМ 0,4800100100100NAОпытная 5СубстанцияИВМ0,11050,08,44±3,01,21±0,0737,593,539,8<0,001Опытная 6СубстанцияИВМ0,21020,03,2±2,21,1±0,175,097,645,3<0,001Здесь и далее: С ариф – среднее арифметическое; С геом – среднее геометрическое; * – эффективность по средним геометрическим; значениям; ** – вероятность различий при P ≤ 0,05 средних геометрических значений опыта и контроля; NA – статистический анализ не применялся; ЭЭ –экстенсэффективность; ИЭ – интенсэффективность.Таблица 3Эффективность СМК ивермектина при легочных стронгилятозах овец ГруппаживотныхСМК иисходныепрепаратыДоза, мг ДВ на кг м. ж.Кол-воживот-ныхЗаражено(ЭИ),%С арифС геомчисло лич/гфекалийЭЭ,%ИЭ,%*Эффе-ктивность(Ef), %**P-вероятностьразличийКонтрольPlacebo-2040,09,97±4,71,41±0,16---- 86 Опытная 1 ТДИПИВМ 0,11010,01,70,2375,083,083,7NAОпытная 2ТДИПИВМ 0,21000100100100NAОпытная 3ТДИПИВМ 0,3800100100100NAОпытная 4ТДИПИВМ 0,4800100100100NAОпытная 5СубстанцияИВМ0,11030,04,73±0,980,65±0,0925,052,654,0<0,01Опытная 6СубстанцияИВМ0,21020,02,8±0,50,44±0,0650,072,068,8<0,001  Увеличение растворимости субстанций закономерно сказывается на увеличении биодоступности и, как следствие, повышении паразитоцидной активности ТД, полученных с помощью механохимической технологии.Предварительные копрооволарвоскопические обследования перед постановкой опытов показали, что животные экспериментальной отары заражены желудочно-кишечными стронгилятами 85 % (роды Ostertagia, Trichostrongylus, Nematodirus, Haemonchus и Oesophagostomum) и легочными стронгилятами на 44,4 % (роды Dictiocaulus, Protostrongylus и Muellerius), характер зараженности достаточный для постановки соответствующих опытов.После применения опытных образцов препаратов на основе ИВМ видимого токсического воздействия на животных не выявлено. Результаты испытаний препаратов при желудочно-кишечных стронгилятозах овец представлены в таблице 2. В результате копрологических обследований контрольной группы животных было установлено, что кишечными стронгилятами животные заражены на 80 % при СЧ 130.1 я/г фекалий. В опытной группе 1 (табл. 2) (ТДИП с дозировкой 0,1 мг ДВ) экстенсэффективность (ЭЭ) составила 62,5 %, интенсэффективность (ИЭ) – 99,9, эффективность по средним геометрическим значениям (Ef) – 69.2 %. Все дозировки ТДИП от 0,2 до 0,4 мг на кг м. ж. оказались высокоэффективными (100 %). Существенно меньшую активность продемонстрировали исходные субстанции ИВМ в дозировках 0,1 и 0,2 мг на кг м. ж., соответственно Ef составила 39,8 и 45,3 %.Результаты опытов по оценке паразитоцидной эффективности ТДИП при легочных стронгилятозах овец представлены в таблице 3.Контрольная группа овец заражена легочными стронгилятами на 40 % при СЧ 9,97 лич/г фекалий. В опытной группе 1 (табл. 3) (ТДИП с дозировкой 0,1 мг ИВМ) ЭЭ составила 75,0 %, ИЭ – 83,0, Ef – 83,7 %. Все образцы ТДИП с дозировкой от 0,2 до 0,4 мг на кг м. ж. также продемонстрировали высокую активность (100 %). Исходные субстанции ИВМ в дозировках 0,1 и 0,2 мг на кг м. ж. в опытных группах 5 и 6 оказались менее эффективными и показатели Ef соответственно составили 54,0 и 68,8 %.Проведенные опыты свидетельствуют о достаточно высокой активности перорального применения ТДИП при желудочно-кишечных и легочных стронгилятозах овец. Ранее нами показана высокая активность СМК ивермектина с арабиногалактаном против кишечных нематод овец в дозе 0,1 мг/кг м. ж. по ДВ в виде водной суспензии (ИЭ 90,0–100 %), которая в 2 раза ниже применяемой в практике [15]. Отмечена высокая эффективность СМК ивермектина с арабиногалактаном (100 %) при дегельминтизации лошадей в дозе 0,2 мг/кг м. ж. по ДВ в смеси с комбикормом групповым методом при смешанной инвазии нематодами пищеварительного тракта [16]. В то же время есть свидетельства снижения параразитоцидной активности и выработки устойчивости у гельминтов к макролидам и другим длительно применяемым препаратам [8, 9]. Использование макролидов против гельминтозов овец и лошадей не имеет длительной истории и применение СМК ИВМ с водорастворимыми полимерами позволяет поддерживать высокую активность препаратов. Заключение. На основе механохимической модификации субстанции ИВМ с помощью ПВП получены образцы противопаразитарных препаратов в виде ТД, обладающих повышенной растворимостью (до 8 раз). Проведенные опыты по оценке эффективности лабораторных образцов против легочных и желудочно-кишечных стронгилят овец показали их преимущество перед исходным ИВМ. Лабораторный образец ТДИП в дозе 0,2 мг ИВМ на кг м.ж. продемонстрировал высокую паразитоцидную эффективность (100 %) против легочных и желудочно-кишечных стронгилят. Представляется перспективной разработка новых комплексных препаратов на основе механохимической модификации субстанций ИВМ, позволяющая расширять спектр паразитоцидной активности, снижать дозировку, кратность манипуляций с животными и минимизировать негативное воздействие на организм животного при назначении препарата.